Mejoría del flujo sanguíneo y de la función regional del miocardio y reducción del tamaño del infarto con Ivabradina: protección más allá del descenso de la frecuencia cardiaca.
Heusch G, et al. Eur Heart J. 2008;29(18):226-75.
Objetivos. En un modelo porcino de isquemia y reperfusión miocárdicas se examinaron los efectos del fármaco bradicardizante Ivabradina sobre el f ujo sanguíneo regional, la función contráctil y el tamaño del infarto. La reducción de la frecuencia cardiaca mediante el bloqueo beta está asociada a un inotropismo negativo y un desenmascaramiento de la asoconstricción coronaria alfa-adrenérgica. La Ivabradina es el único fármaco bradicardizante disponible para uso clínico.
Métodos y resultados. Se procedió a una hipoperfusión controlada durante 90 minutos con reperfusión posterior de 120 minutos de la arteria coronaria descendente anterior izquierda de cerdos anestesiados. El f ujo sanguíneo regional se midió con microesferas, la función regional con sonomicrometría y el tamaño del infarto mediante tinción con cloruro de trifeniltetrazolio. Antes o durante la isquemia o antes de la reperfusión los cerdos recibieron placebo o Ivabradina (0,6 mg/kg i.v.), respectivamente. El pretratamiento con Ivabradina redujo el tamaño del infarto desde 35 ± 4 (EEM) hasta 19 ± 4% del área de riesgo (AR). La Ivabradina aplicada 15–20 min después del inicio de la isquemia incrementó el f ujo sanguíneo miocárdico regional desde 2,12 ± 0,31 hasta 3,55 ± 0,56 ml/latido.g y el grosor de la pared sistólica desde 6,7 ± 1,0 hasta 16,3 ± 3,0%; el tamaño el infarto se redujo desde 12 ± 4 hasta 2 ± 1% del AR. La administración de Ivabradina 5 minutos antes de la reperfusión siguió reduciendo el tamaño del infarto desde 36 ± 4% hasta 21 ± 5% del AR. El benef cio de la Ivabradina sobre el f ujo y la función desapareció con la estimulación auricular, no así parte del descenso en el tamaño del infarto inducido por la Ivabradina. Conclusión. La protección de la Ivabradina va más allá de la reducción de la frecuencia cardiaca.
La reducción de la frecuencia cardiaca con Ivabradina reduce el estrés oxidativo, mejora la función endotelial y previene la aterosclerosis de ratones con carencia de apolipoproteína E
Custodis F, et al. Circulation. 2008;117:2377-87.
Fundamentos. El incremento de la frecuencia cardiaca se asocia a una mayor morbilidad cardiovascular. Se formula la hipótesis de que la reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca puede modif car la función endotelial y la aterogénesis y se investigan los efectos del inhibidor de la corriente I(f) Ivabradina sobre ratones con carencia de apolipoproteína E.
Métodos y resultados. Se suministró un pienso rico en colesterol a machos de ratones con carencia de apolipoproteína E tratados con Ivabradina (10 mg · kg-1 · d-1) o un vehículo durante 6 semanas (n = 10 por grupo). La Ivabradina redujo la frecuencia cardiaca en 13,4% (472 ± 9 frente a 545 ± 11 lpm; p < 0,01) pero no alteró la presión arterial ni los valores lipídicos. La relajación de los anillos aórticos, dependiente del endotelio, mejoró signif cativamente entre los animales que recibieron Ivabradina (p 0,01). La Ivabradina redujo el tamaño de la placa aterosclerótica en la raíz aórtica en > 40% y en la aorta ascendente en > 70% (p < 0,05). La reducción de la frecuencia cardiaca con Ivabradina careció de efecto sobre el número de células endoteliales progenitoras y no modif có la sintasa de óxido nítrico del endotelio aórtico, la Akt fosforilada, la olécula 1 de adhesión a las células vasculares ni la expresión de la molécula 1 de adhesión intercelular, aunque redujo el ARNm de la proteína quimiotáctica monocítica 1 y surtió efectos antioxidantes poderosos. La Ivabradina redujo la actividad vascular del NADPH oxidasa hasta el 48 ± 6% y los marcadores de la producción de superóxido y de peroxidación lipídica de la pared aórtica (p < 0,05). Los efectos in vivo de la Ivabradina desaparecieron cuando se administró una dosis que no redujo la frecuencia cardiaca, tanto en anillos aórticos tratados ex vivo como en células vasculares cultivadas. A diferencia de la Ivabradina, el tratamiento con hidralazina (25 mg · kg-1 · d-1 durante 6 semanas) redujo la presión arterial (-15%) pero aumentó la frecuencia cardiaca (37%) y no mejoró la función endotelial, la aterosclerosis ni el estrés oxidativo.
Conclusiones. La reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca con Ivabradina disminuye los marcadores del estrés oxidativo vascular, mejora la función endotelial y disminuye la formación e la placa aterosclerótica de ratones con carencia de apolipoproteína E.