La controversia sobre la frecuencia cardiaca como factor de riesgo cardiovascular o como marcador de riesgo ha sido una cuestión relevante sobre la que parece que se vaya teniendo respuesta. Tradicionalmente se contemplaba la frecuencia cardiaca como un marcador de riesgo cardiovascular, al ser más prevalente en pacientes más frágiles, con peor fracción de eyección, peor calidad de vida, o mayor presencia de comorbilidades. Por otro lado, para que un marcador de riesgo se pueda considerar como factor de riesgo cardiovascular se deben cumplir tres condiciones: en este caso, que exista una asociación epidemiológica entre FC y mortalidad, que exista un nexo fisiopatológico, y que se observe una reducción de la mortalidad al reducir la FC ajustando el análisis estadístico por todas las posibles variables de confusión. Respecto la primera condición, la asociación epidemiológica entre FC y mortalidad se ha observado en personas sin enfermedad conocida,1 en pacientes con factores de riesgo cardiovascular sin cardiopatía conocida,2 o en pacientes con cardiopatía establecida.3 También se ha observado dicha relación en pacientes con cardiopatía isquémica4 y muy recientemente en pacientes con insuficencia cardiaca.5
La segunda condición, el nexo fisiopatológico entre frecuencia cardiaca y mortalidad, es obvio en pacientes con cardiopatía isquémica, ya que cuanto mayor sea la frecuencia cardiaca basal menor será el margen hasta llegar al umbral isquémico.
La tercera condición, que se reduzca la mortalidad al disminuir la FC ajustando el análisis estadístico por todas las posibles variables de confusión, se ha observado que el decremento de la frecuencia cardíaca disminuye la mortalidad en una población sana6, en poblaciones con otros factores de riesgo cardiovascular7 y como veremos a continuación también en pacientes con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca. Además, el incremento de la frecuencia cardiaca durante el seguimiento se asocia con un incremento de la mortalidad.6 Por tanto, las tres condiciones para considerar la frecuencia cardiaca como factor de riesgo cardiovascular se cumplen, de forma que las guías de práctica clínica incluyen objetivos de frecuencia cardiaca en pacientes con cardiopatía isquémica estable.
Una forma diferente de demostrar que la frecuencia cardiaca es un factor de riesgo cardiovascular se ha realizado en el estudio BEAUTIFUL (morBidity mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and leftventricULar dysfunction).8 Este ensayo clínico incluyó 10917 pacientes con cardiopatía isquémica estable, insuficiencia cardiaca o fracción de eyección ventricular izquierda ≤40%. El seguimiento prospectivo del grupo placebo, en el que un 87% de pacientes estaba bajo tratamiento con beta bloqueantes, puso de manifiesto que aquellos con la frecuencia cardiaca basal ≥ 70 latidos por minuto tenían peor pronóstico que los pacientes del mismo grupo con frecuencias cardiacas entre 60 y 69 latidos por minuto, resultado que se mantuvo tras ajustar por todas las variables con diferencias entre ellos, incluidos los beta bloqueantes. Así, los pacientes con frecuencia cardíaca ≥ 70 latidos por minuto tenían un 34% más de probabilidad de morir de causa cardiovascular que los pacientes con frecuencias cardiacas inferiores a 70 latidos por minuto, un 53% más de probabilidad de reingresar por nuevo episodio de insuficiencia cardiaca, un 46% más de probabilidad de presentar un nuevo episodio de infarto agudo de miocardio fatal o no fatal, y un 38% más de probabilidad de realizarse una revascularización coronaria. Por tanto, el estudio BEAUTIFUL es el primero que aporta datos prospectivos sobre la relación entre la frecuencia cardiaca basal y un peor pronóstico cardiovascular en pacientes con cardiopatía isquémica estable. No debemos olvidar que un 87% del grupo placebo estaba tratado con betabloqueantes, un porcentaje superior al de estudios y registros previos sobre pacientes con cardiopatía isquémica estable. No es de extrañar que los objetivos de frecuencia cardiaca no se lograran en el grupo tratado únicamente con beta bloqueantes, porque la dosis teórica ideal de beta bloqueantes se consigue en un porcentaje inferior al 50% en pacientes con cardiopatía isquémica.9 El análisis de los pacientes con angina estable en este estudio, muestra que ivabradina ofrece beneficios en la reducción de eventos cardiovasculares, fundamentalmente en la prevención del infarto de miocardio (figura 1).10
Ivabradina también ha demostrado su eficacia en el control de la frecuencia cardiaca e impacto pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca (estudio SHIFT) y próximamente se conocerán los resultados del estudio con pacientes con cardiopatía isquémica estable sin insuficiencia cardiaca (estudio SIGNIFY: Study assessinG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease).
También se han obtenido datos específicamente sobre la asociación entre beta bloqueantes e ivabradina. Como se ha mencionado previamente, no se suele conseguir la dosis máxima teórica de beta bloqueantes en un porcentaje importante de pacientes. Así, en pacientes con angina crónica estable tratados con beta bloqueantes (atenolol 50mg/día o beta bloqueantes a dosis equivalentes) con una frecuencia cardiaca basal de 67 latidos por minuto se aleatorizaron a añadir placebo o ivabradina (estudio ASSOCIATE).11 La reducción de la frecuencia cardiaca en el grupo tratado con ivabradina (hasta 58x’) implicó una mejoría en todos los parámetros de las pruebas de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta angina limitante, tiempo hasta inicio de angina, tiempo hasta 1 mm de depresión del segmento ST). También se demostró que dicha asociación es segura. Recientemente se ha publicado que la mejora de los parámetros de la prueba de esfuerzo con ivabradina también se apreció en pacientes con una frecuencia cardiaca basal inferior a 65 latidos por minuto tratados con beta bloqueantes, lo cual se consigue sin un mayor riesgo de bradicardia severa (figuras 2 y 3) (Alonso J. Abstract presentado en el congreso de la SEC 2010)). A destacar que la frecuencia máxima en la prueba de esfuerzo se redujo más de 10 latidos por minuto respecto la previa al tratamiento, lo que sin duda influye en la calidad de vida de estos pacientes al alejar el umbral isquémico.
Estos hallazgos se han confirmado recientemente en otro estudio en el que pacientes con angina crónica estable tratados con beta bloqueantes se aleatorizaban a doblar la dosis de beta bloqueantes o añadir ivabradina.12 También se ha demostrado la mejoría de todos los parámetros de la prueba de esfuerzo a pesar de una reducción similar de la frecuencia cardiaca (incremento significativo en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos, incremento significativo de la carga de trabajo en una prueba de esfuerzo, mayor porcentaje de pacientes en clase funcional CCS I al final del estudio). Por tanto, de estos resultados se desprende que puede ser mejor asociar ivabradina a los beta bloqueantes antes de aumentar la dosis de dichos fármacos. Estos estudios son la razón por la que la EMA (anteriomente EMEA) haya modificado la ficha técnica de ivabradina, aceptando la asociación con beta bloqueantes gracias a su beneficio y seguridad en el tratamiento de la angina, ya a partir de 60 lpm. Por todo ello en el algoritmo terapéutico para el tratamiento sintomático de la angina estable se debería incluir como primer escalón la reducción de la frecuencia cardiaca (figura 4)
Por tanto, en el momento actual se dispone de suficiente información para poder afirmar que la frecuencia cardiaca en reposo es un factor a tener muy en cuenta en nuestra práctica clínica diaria. Otros estudios como el SIGNIFY nos acabará de dar información sobre la utilidad de ivabradina en el tratamiento de pacientes con cardiopatía isquémica estable sin disfunción ventricular izquierda, con factores de riesgo cardiovascular, con frecuencia cardiaca basal superior a 70 latidos por minuto, y el estudio VIVIFY(eValuation of the IntraVenous If inhibitor ivabradine alter ST-segment-elevation mYocardial infarction) dará información sobre la eficacia y seguridad de ivabradina en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a angioplastia primaria.
Bibliografía
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