Se ha demostrado que una frecuencia cardiaca (FC) elevada está asociada a un aumento de acontecimientos CV y a una disminución del tiempo de vida, tanto en estudios epidemiológicos a largo plazo en poblaciones sanas, como en pacientes con enfermedades cardiovasculares (CV),. Por consiguiente, se considera como un indicador de mal pronóstico. Además se sospechaba que era un factor causal de la progresión de la enfermedad cardiaca debido, principalmente, a que determina un aumento en el metabolismo del corazón asociado a una reducción en el flujo sanguíneo coronario durante la diástole. En pacientes con enfermedad coronaria y disfunción ventricular izquierda, se demostró que una FC de 70 latidos por minuto (lpm) o superior estuvo asociada a un aumento del 34% en el riesgo de muerte cardiovascular y a un aumento del 53% en hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC), en comparación con una FC inferior a 70 lpm (2). En pacientes con IC, la frecuencia cardiaca también está directamente relacionada a riesgo de muerte, muerte cardiovascular, u hospitalización (3), y la reducción de la FC está asociada a mejores resultados.
En consecuencia, el nivel de FC recomendado en la enfermedad cardiaca isquémica es sencillamente el menor tolerado, y en varios estudios se ha probado que esto es beneficioso (4). Aunque parece ser una tarea fácil, en realidad no lo es. Los estudios observacionales nos indican que en el mundo real, los pacientes coronarios presentan una FC media de 70 latidos/min o más. Los fármacos disponibles comúnmente prescritos para reducir la FC son los Bloqueadores Beta (BB), los cuales no obstante, nuevamente de acuerdo a estudios observacionales, se utilizan a menos de la mitad de la dosis diana en promedio, y casi 1/4 de los pacientes toma la dosis diana (5). Tal infradosificación se relaciona mayormente a comorbilidades, intolerancia, efectos no deseados.
La Ivabradina es un inhibidor específico de la corriente If en el nodo sinoauricular, que regula de forma exclusiva la frecuencia cardiaca (6). Los resultados de estudios en corazones sanos sugieren que, a las concentraciones alcanzadas durante su uso terapéutico, la ivabradina no ejerce otras acciones en los canales en el corazón o en el sistema vascular. A diferencia de los BB, la ivabradina no modifica la contractilidad miocárdica ni la conducción intracardiaca, incluso en pacientes con función sistólica alterada. En pacientes con enfermedades cardiacas isquémicas, la ivabradina sola o en asociación con un BB reduce aún más la FC aproximadamente en 7 a 10 latidos/min, permitiendo la consecución de una FC óptima para los pacientes (4). En contraste con los BBs, la dosis diana de ivabradina es fácil de lograr, puesto que el fármaco es extremadamente selectivo y por tanto libre de efectos no deseados o inesperados que limiten la dosis aceptable por la gran mayoría de pacientes.
La situación puede ser diferente en pacientes con IC. El entorno fisiopatológico es mucho más complejo que en la enfermedad cardiaca isquémica sin IC, y puede variar entre pacientes de acuerdo a la etiología, a comorbilidades, al estadio del síndrome, el cual típicamente tiende a progresar en el tiempo, y a otras razones. Por consiguiente, se podría especular que la FC óptima podría no ser la más baja factible, o que podría cambiar a través del tiempo de acuerdo al estadio del síndrome. Estas consideraciones condujeron a diseñar y llevar a cabo un gran ensayo aleatorizado controlado, destinado a probar en qué medida una reducción pura de la FC sería beneficiosa en pacientes con IC en general y en subgrupos específicos de pacientes con diversos grados de severidad de la enfermedad.
El estudio SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial) fue diseñado con el objetivo de evaluar el efecto de la ivabradina añadida al tratamiento basado en las guías, en los resultados cardiovasculares, síntomas, y calidad de salud en pacientes con IC moderada a severa y disfunción sistólica ventricular izquierda. SHIFT fue un ensayo clínico multinacional, aleatorizado, doble-ciego, de grupos paralelos, y controlado con placebo. El estudio se llevó a cabo en 677 centros en 37 países. Se incluyeron a 6558 pacientes, en ritmo sinusal con una FC en reposo de 70 lpm o mayor, medida en un electrocardiograma de 12 derivaciones. La presencia de IC crónica sintomática de 4 o más semanas de duración, una hospitalización previa por empeoramiento de la IC en los 12 meses anteriores, y una fracción de eyección ventricular izquierda de 35% o menor fueron otros de los criterios de inclusión. Se aceptó cualquier causa de IC aparte de cardiopatías congénitas o enfermedad valvular primaria severa. La duración media del seguimiento fue de 22,9 (18–28) meses.
La FC media de los pacientes incluidos fue de 80±9,6 lpm y la media de la fracción de eyección ventricular izquierda fue de 29±5,1%. El 68% de los pacientes presentaron una etiología isquémica. Los pacientes estuvieron distribuidos por igual entre las clases NYHA II y III o IV. Los pacientes elegibles fueron asignados a recibir ivabradina o placebo además del tratamiento correspondiente a su IC. El tratamiento de fondo incluyó antagonistas del SRAA, utilizados por el 91% de pacientes, y un BB en el 89%. El 56% de pacientes con BB fueron tratados con al menos el 50% de las dosis diana definidas en las guías de la Sociedad Europea de Cardiología, y el 26% estaba en la dosis diana. Los motivos predominantes por los que los pacientes no recibieron las dosis diana fueron hipotensión y fatiga. El 11% de los participantes no recibió ningún BB debido a enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma, hipotensión, o motivos menos frecuentes.
La dosis de inicio del fármaco en estudio fue 5 mg dos veces al día de ivabradina o placebo idéntico. Tras un periodo de titulación de 14 días, la dosis de ivabradina se incrementó hasta 7,5 mg dos veces al día (o placebo correspondiente), salvo que la frecuencia cardiaca en reposo fuera de 60 lpm o menor. Si la FC se encontraba entre 50 y 60 lpm, la dosis se mantenía en 5mg dos veces al día. Si la FC en reposo era inferior a 50 lpm o si el paciente presentaba signos o síntomas relacionados con bradicardia, la dosis se disminuía a 2,5 mg dos veces al día.
Posteriormente la dosis se moduló de acuerdo a los mismos principios.
En los pacientes tratados con ivabradina, la dosis media fue de 6,4±1,6 mg dos veces al día a los 28 días (fin de la titulación) y, al año, de 6,5 ±1,6 mg dos veces al día. A los 28 días, la FC de los pacientes con ivabradina disminuyó una media de 15,4±10,7 lpm con respecto al nivel previo al tratamiento; cuando se corrigió por cambio en el grupo placebo, la reducción neta con ivabradina fue de 10,9 (IC 95% 10,4–11,4) lpm. Al año, la reducción en la FC fue de 9,1 (IC 95% 8,5–9,7) lpm corregido para placebo, y al final del estudio la diferencia fue de 8,1 (IC 95% 7,5–8,7) lpm.
La variable principal fue una variable compuesta de muerte cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. Sucedió en 937 pacientes (29%) del grupo placebo frente a 793 (24%) pacientes que recibían ivabradina (proporción de riesgo [HR] 0,82, IC 95% 0,75–0,90, p<0,0001). Sobre la base de esta reducción del riesgo absoluto, 26 pacientes necesitarían tratamiento por 1 año con ivabradina para prevenir una muerte cardiovascular o una hospitalización por IC. El efecto se debió principalmente a las hospitalizaciones por empeoramiento de la IC, lo cual ocurrió en 672 (21%) pacientes que recibían placebo y en 514 (16%) de los que tomaban ivabradina (HR 0,74, IC 95% 0,66–0,83, p<0,0001). Las muertes cardiovasculares no se redujeron significativamente en el grupo con ivabradina (p=0,128), sin embargo las muertes debido a IC disminuyeron significativamente (HR 0,74, IC 95% 0,58–0,94, p=0,014), así como las hospitalizaciones por todas las causas (HR 0,89, IC 95% 0,82–0,96, p=0,003).
En el grupo placebo, los pacientes con las FCs más elevadas (quintil más alto con ≥87 lpm) presentaban un riesgo dos veces más elevado en cuanto a la variable compuesta principal que los pacientes con las FCs inferiores (quintil más bajo con 70 a <72 lpm): FC 2,34, IC 95% 1,84–2,98, p<0,0001. El riesgo de presentar un evento de la variable principal aumenta en un 3% con cada incremento de un latido de la FC, y en un 16% por cada 5 lpm adicionales. Los pacientes con FCs por encima de la mediana, en mayor riesgo de sufrir un evento, se beneficiaron de una mayor reducción de eventos con ivabradina comparado con aquellos con FCs por debajo de la mediana.
En el subgrupo de pacientes que recibieron por lo menos el 50% de la dosis diana diaria (basada en la evidencia) de BB, la FC disminuyó una media de 15,5 ±10,7 lpm a los 28 días, al final de la titulación del fármaco. En este subgrupo, los efectos de la ivabradina fueron consistentes con la totalidad de los hallazgos, aunque menos marcados. La variable compuesta principal y los componentes de mortalidad no se redujeron significativamente, mientras que la ivabradina redujo en 19% las hospitalizaciones por empeoramiento de la IC (HR 0,81, IC 95% 0,67–0,97, p=0,021). Este hallazgo podría haber estado relacionado con la menor tasa de acontecimientos en este subgrupo (13% al año para la variable principal) que en la población general (18% al año para la variable principal), disminuyendo el poder de este análisis secundario.
La tasa de acontecimientos adversos graves fue inferior en el grupo con ivabradina que en el grupo con placebo (p=0,025). Tal y como se esperaba, la bradicardia sintomática y asintomática fue más frecuente en el grupo con ivabradina (aproximadamente 10%) que en los pacientes que tomaban placebo (2%). No obstante, la bradicardia provocó la retirada permanente del estudio únicamente de 48 (de 3241) pacientes con ivabradina, lo cual es notable, teniendo en cuenta que el 89% estaban recibiendo BBs. En los pacientes que recibieron por lo menos la mitad de la dosis diana de BB, sólo 21 (<1%) se retiraron por esta razón. Los síntomas visuales conocidos de la ivabradina (fosfenos) se presentaron en 89 (3%) pacientes que tomaban el fármaco, mientras que se notificó el mismo hallazgo en siete (<1%) pacientes tratados con placebo (p<0,0001).
Finalmente, y de manera importante, mediante análisis estadísticos apropiados, se ha mostrado que el efecto de la ivabradina se explica por la reducción de la FC únicamente. Este análisis confirma que la FC elevada es un factor de riesgo en IC (8). Esta conclusión está en consonancia con un metaanálisis de ensayos de BBs en IC crónica, que sugiere que hay una asociación entre la magnitud de la reducción de la FC y el pronóstico. (9).
En general, las conclusiones del ensayo SHIFT demuestran que la ivabradina sumada a la práctica clínica normal y al mejor tratamiento de base posible es beneficiosa y segura en pacientes con IC moderada-severa, con ritmo sinusal y FC ≥70 lpm. Asimismo, estos resultados confirman definitivamente el importante papel de la FC en la fisiopatología de la IC y que la modulación de la FC puede interferir con la progresión de la enfermedad.
Bibliografía1. A Diaz, MG Bourassa, MC Guertin and JC Tardif, Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease, Eur Heart J 26 (2005), pp. 967–974.
2. K Fox, I Ford, PG Steg, M Tendera, M Robertson, R Ferrari and on behalf of the BEAUTIFUL investigators, Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial, Lancet 372 (2008), pp. 817–821.
3. SJ Pocock, D Wang and MA Pfeffer et al., Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure, Eur Heart J 27 (2006), pp. 65–75.
4. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009 Mar;30(5):540-8.
5. M Komajda, F Follath and K Swedberg et al., The EuroHeart Failure Survey programme—a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 2: treatment, Eur Heart J 24 (2003), pp. 464–474.
6. D DiFrancesco, Funny channels in the control of cardiac rhythm and mode of action of selective blockers, Pharmacol Res 53 (2006), pp. 399–406.
7. Karl Swedberg, Michel Komajda, Michael Böhm, Jeffrey S Borer, Ian Ford, Ariane Dubost-Brama, Guy Lerebours, Luigi Tavazzi and on behalf of the SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The Lancet 2010; 376:875-885
8. Michael Böhm, Karl Swedberg, Michel Komajda, Jeffrey S Borer, Ian Ford, Ariane Dubost-Brama, Guy Lerebours, Luigi Tavazzi and on behalf of the SHIFT Investigators. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2010; 376: 886-894
9. McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA, Leung AA, Armstrong PW. Meta-analysis: beta blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009;150:784-94.