La insuficiencia cardiaca crónica (IC) representa, con la fibrilación auricular, la patología cardiovascular con un mayor incremento en incidencia y prevalencia constituyendo un reto sanitario y social.
Las guías de práctica clínica indican que tanto los fármacos que interfieren sobre el sistema renina-angiotensina (IECAs o ARAII) como los betabloqueantes deben incluirse, salvo contraindicaciones muy formales, de forma rutinaria en la estrategia terapéutica de, al menos, los pacientes con IC y función sistólica deprimida. Las evidencias disponibles hasta la actualidad con antialdosterónicos indican que estos compuestos deberían emplearse asociados con IECAs o ARA II y betabloqueantes, al menos, en pacientes con IC avanzada y pacientes con disfunción ventricular postinfarto (FEVI<40%) y clínica de IC o diabetes.
Resultados recientes de dos importantes ensayos clínicos (estudios SHIFT y EMPHASIS)
Los resultados recientes de dos importantes ensayos clínicos (estudios SHIFT y EMPHASIS) en pacientes con IC sistólica nos obligan a reflexionar sobre el papel de ivabradina y eplerenona como alternativas terapéuticas de este tipo de pacientes.
Estudio SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial)
La ivabradina es un inhibidor específico de la corriente If en el nódulo sinusal que determina una reducción de la velocidad de la pendiente de despolarización diastólica de dicha estructura y, por tanto, deprime su automatismo y reduce la frecuencia cardiaca de los sujetos en ritmo sinusal. Los resultados de los estudios llevados a cabo en corazones sanos indican que la ivabradina, a las concentraciones alcanzadas durante su empleo terapéutico, carece de acciones sobre otros canales iónicos cardiacos o el sistema vascular.
La frecuencia cardiaca se encuentra directamente relacionada con el pronóstico (mortalidad total y cardiovascular e inestabilización clínica) en pacientes con IC.
En este sentido, los pacientes con IC sistólica FE ≤35%, disfunción ventricular izquierda y una frecuencia cardiaca en ritmo sinusal de 70 latidos/minuto presentaban un pronóstico significativamente peor que el subgrupo de pacientes con una frecuencia cardiaca menor.
Diseño Estudio SHIFT
El estudio SHIFT se diseñó con el objetivo de evaluar el efecto de ivabradina, añadida al tratamiento recomendado por las guías de práctica clínica, sobre el pronóstico cardiovascular, los síntomas y la calidad de vida en pacientes con IC crónica y disfunción sistólica.
Se trata de un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos en pacientes con IC sintomática y FEVI ≤35% que se encontraban en ritmo sinusal con una frecuencia cardiaca de 70 latidos/minuto o superior; se habían hospitalizado por descompensación de la IC en el año previo y recibían un tratamiento crónico estable que incluía un betabloqueante en el caso de carecer de contraindicaciones formales. Se aleatorizaron los pacientes, mediante un programa de ordenador, a recibir tratamiento con ivabradina con ajuste de dosis hasta un máximo de 7,5 mg dos veces al día o bien un placebo idéntico. El objetivo primario del estudio fue la combinación de episodios de muerte de origen cardiovascular o la hospitalización por agravamiento de su IC llevándose a cabo un análisis por intención de tratar.
Figura 1. Objetivo primario del estudio
Se incluyeron 6558 pacientes que recibieron ivabradina (3268) o placebo (3290). Se dispuso de datos para el análisis en 3241 pacientes del grupo ivabradina y en 3264 del randomizado a placebo. La mediana de seguimiento fue 22.9 (18-28) meses. Un total de 793 (24%) pacientes del grupo ivabradina y 937 (29%) de los asignados a placebo presentaron al menos un evento de los incluidos en el objetivo primario (HR 0,82; IC 95% 0,75-0,90, p<0.0001) (Figura 1). El beneficio se debía principalmente a la reducción de los ingresos hospitalarios por agravamiento de la IC (672, 21%, placebo frente a 514, 16%, ivabradina; HR 0,74, 0,66-0.83; p<0.0001) y las muertes causadas por IC (151, 5%, frente a 113, 3%; HR 0,74, 0,58-0,94, p=0.014) (Figura 2).
Se produjeron menos acontecimientos adversos graves en el grupo ivabradina (3388 eventos) que en el grupo placebo (3847; p=0.025). En 150 pacientes (5%) del grupo ivabradina se documentó bradicardia sintomática, en comparación con 32 (1%) de los tratados con placebo (p<0.0001). Se registraron efectos secundarios visuales (fosfenos) en 89 (3%) de los pacientes tratados con ivabradina y en 17 (1%) de los tratados con placebo (p<0.0001).
Los resultados de este ensayo clínico indican que la reducción de la frecuencia cardiaca con ivabradina mejora el pronóstico y la situación clínica de pacientes con IC y confirman el importante papel de la frecuencia cardiaca en la fisiopatología de la IC.
Implicaciones clínicas de los resultados del Estudio SHIFT
Desde un punto de vista práctico, estos resultados podrían extender, con un importante grado de evidencia, las actuales indicaciones para el tratamiento con este compuesto en los pacientes con IC sistólica FE ≤35%, en ritmo sinusal con frecuencia cardiaca basal igual o mayor de
70 latidos/minuto. Diferentes registros indican que en el mundo real más del 50% de los pacientes con IC sistólica cumplen los criterios de inclusión en el estudio SHIFT, por lo que es amplio el grupo de pacientes a los que, de forma directa, aplican sus resultados.
En este sentido, merece destacarse que el mayor riesgo de hospitalización de los pacientes con IC es la inestabilización clínica relacionada y que las hospitalizaciones constituyen mas del 70% del gasto sanitario total de la enfermedad que en la actualidad es la primera causa de ingreso hospitalario en mayores de 65 años.
Figura 2. Reducción de eventos con ivabradina
Estudio EMPHASIS -HF (Eplerenone in Mild Patients Hopitalization and Survival Study in Heart Failure)
La activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona, en particular el hiperaldosteronismo, constituye una de las principales características fisiopatológicas de la insuficiencia cardiaca, se asocia con el riesgo de complicaciones cardiovasculares y mortalidad. Su interacción con los receptores mineralcorticoides es la determinante de sus efectos deletéreos a nivel cardíaco, vascular y renal.
Los antialdosterónicos bloquean los receptores de dicha hormona, la espironolactona provoca un bloqueo no selectivo que afecta, no sólo a los receptores de los mineralocorticoides, sino que también bloquea receptores androgénicos, estrogénicos y, en cierta medida, los de los glucocorticoides; por el contrario la eplerenona ejerce un bloqueo selectivo de los receptores de la aldosterona hecho que determina la ausencia de efectos secundarios derivados del bloqueo no selectivo, en particular ginecomastia y alteraciones de la líbido, y por otra parte podría potenciar el efecto favorable de hormonas como la testosterona en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Dos ensayos clínicos previos, el estudio RALES con espironolactona en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y el EPHESUS en pacientes con disfunción ventricular postinfarto e insuficiencia cardiaca o diabetes, han demostrado el beneficio clínico y, en particular, pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca.
El Estudio EMPHASIS se diseñó con el objetivo de evaluar el efecto de la eplerenona, añadida al tratamiento recomendado por las guías de práctica clínica, sobre el pronóstico cardiovascular, los síntomas y la calidad de vida en pacientes con IC crónica y disfunción sistólica. Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, randomizado y comparado con placebo en el que se incluyeron 2737 pacientes con insuficiencia cardiaca en clase II NYHA y fracción de eyección ventricular izquierda no mayor del 35% asignados a recibir eplerenona (hasta 50 mg/día) o placebo asociado al tratamiento recomendado por las guías de práctica clínica.
Como objetivo primario se consideró la combinación de muerte de causa cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca. El comité de seguridad detuvo de forma anticipada el estudio tras un seguimiento medio de 21 meses. Se objetivó alguno de los componentes del objetivo primario en el 18.3% de los pacientes del grupo eplerenona y en el 25.9% del grupo placebo (HR 0.63, IC 95% 0.54-0.74, p<0.001) (Figura 3). El 12.5% de los pacientes tratados con eplerenona murieron durante el seguimiento frente al 15.5% de los randomizados a placebo (HR 0.76, IC 95% 0.62-0.93, p=0.008), la muerte de causa cardiovascular se observó en el 10.8% y 13.5%, respectivamente (HR 0.76, IC 95% 0.61-0.94, p=0.01).
El tratamiento con eplerenona también se acompañó de una reducción de las hospitalizaciones por causa cardiovascular y por insuficiencia cardiaca. Un potasio sérico superior a 5.5 mmol/l se observó en el 11.8% de los pacientes del grupo eplerenona y en el 7.2% del grupo placebo (p<0.001). Los investigadores concluyen que, en base a estos resultados, el tratamiento con eplerenona reduce de forma significativa el riesgo de muerte y hospitalización en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y síntomas ligeros.
Implicaciones clínicas de los resultados del Estudio EMPHASIS
Desde un punto de vista de práctica clínica estos resultados confirman la gran eficacia clínica y pronóstica de los antialdosterónicos en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y síntomas ligeros completando la evidencia científica que indica que estos compuestos son útiles en todo el espectro de pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica deprimida.
En base a estos resultados las guías de práctica clínica deberían modificarse para otorgar a los antialdosterónicos la clase I con nivel de evidencia A en el conjunto de pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica. La extraordinaria reducción en los diferentes objetivos del estudio (en particular mortalidad y necesidad de hospitalizaciones repetidas) son sin duda el hecho más llamativo del estudio EMPHASIS que obliga a trasladar a la estrategia terapéutica de este grupo de pacientes el tratamiento con antialdosterónicos.
Figura 3. Conclusión principal
Por otro lado, la estrategia empleada de inicio del tratamiento con eplerenona en base al grado de deterioro de la función renal y potasio plasmático es un factor clave en la tolerancia del fármaco; en los pacientes con filtrado glomerular estimado superior a 45 se comenzaba con una dosis diaria de 25 mg y en el subgrupo con filtrado menor con 25 mg en días alternos. En el primer caso se incrementaba la dosis hasta 50 mg/día y en el segundo la dosis objetivo fue 25 mg/ día. En los pacientes con potasio plasmático superior a 5.5 se reducía la dosis y en los que presentaban un valor >6 se suspendía temporalmente la medicación.
Con estas sencillas recomendaciones el número de pacientes que abandonó de forma definitiva la eplerenona no difirió de forma significativa de los que abandonaron el placebo aunque el número de pacientes con hiperpotasemia fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento activo. Estos hechos hacen aún más aplicable el empleo de eplerenona en práctica clínica.
La principal cuestión que se plantea es el efecto de clase de los antialdosterónicos, en concreto de espironolactona y eplerenona. Aunque existen datos que relacionan los niveles plasmáticos de testosterona con el pronóstico de la insuficiencia cardiaca y que sugieren un papel protector de la hormona sobre la viabilidad cardiomiocitaria, hecho que podría hacer pensar que la eficacia de eplerenona fuese superior a la de espironolactona, los datos clínicos actualmente disponibles no nos permiten diferenciar de forma clara ambos productos en lo que a eficacia se refiere.
Sin embargo, el perfil de efectos adversos, en particular ginecomastia y alteraciones de la esfera sexual, se observan con espironolactona y son casi inexistentes con eplerenona en base a su selectividad de acción. Por tanto, mi propuesta de recomendación general podría ser que el conjunto de
pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica, con independencia de su clase funcional, y los diabéticos con disfunción ventricular postinfarto deberían recibir de forma preferente, salvo contraindicaciones formales, un antialdosterónico en su estrategia terapéutica, en el caso de optarse por espironolactona los pacientes que desarrollen efectos adversos específicos deberían tratarse con eplerenona. De esta forma estaríamos contribuyendo a prolongar y mejor la calidad de vida de nuestros pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica.
Estudio TOP-CAT
Los datos del estudio TOP-CAT, actualmente en marcha con espironolactona en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica preservada, nos ayudarán a conocer el papel de estos compuestos en el otro gran grupo de pacientes con insuficiencia cardiaca.