Hasta hace poco, todos los ensayos con nuevas terapias en la insuficiencia cardiaca aguda (ICA), en el mejor de los casos habían demostrado mejoría en algunos objetivos secundarios, pero habían fracasado en encontrar un claro impacto en la mortalidad. Este es el caso de fármacos muy diversos como el sensibilizador del calcio (levosimendan), el péptido natriurético (nesiritide), antagonistas de la adenosina (rolofylina), de la endotelina (tezosetan) y de la vasopresina-1 (tolvaptan, conivaptan) o incluso algunas técnicas como el balón de contrapulsación, la ventilación no invasiva o la ultrafiltra- ción (UF) entre otras.
En el último congreso de la American Heart Association celebrado en Los Ángeles se presentaron dos estudios relevantes en el campo de la ICA: el estudio CARRESS que evaluaba la UF y el RELAX-HF que evaluó un nuevo fármaco, la serelaxina.
Estudio CARRESS
El síndrome cardiorenal es la disfunción renal inducida por una enfermedad cardiaca. Puede ser agudo (tipo 1) con una incidencia variable que llega hasta el 70% en los casos de shock cardiogénico o crónico (tipo 2) que está presente en una cuarta parte de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica1. Varios estudios aleatorios han analizado el papel de la ultrafiltración (UF), la extracción de líquido sin solutos (aquaresis) ni reposición mediante dispositivos de hemofiltración. Entre ellos destacan el RAPID-CHF2 que evidenció una mayor pérdida de líquido con la UF respecto al tratamiento diurético, el estudio ULTRADISCO3 que evidenció una mejoría hemodinámica y especialmente el UNLOAD4, que incluyó 100 pacientes y demostró una mayor pérdida de peso, sin diferencias en cuanto a la mejoría de la disnea, pero con una menor tasa de re-hospitalizaciones. Hay que destacar, no obstante, que en el UNLOAD se detectó un incremento de la creatinina sérica con la UF que no fue estadísticamente significativo.
Figura 1: Cambios en los niveles de creatinina y de peso corporal en los pacientes tratados con ultrafiltración (rojo) y con fármacos (azul). Se observa que el grupo de ultrafiltración mostró similar pérdida de peso pero con un incremento significativo de los niveles de creatinina respecto al grupo tratado con fármacos.
El estudio CARRESS (CARdiorenal REScue Study in Acute Decompensated Heart Failure)5 fue presentado por el investigador principal Dr. Bradley Bart. Se trata de un ensayo aleatorio, abierto, de fase 3 que comparó la seguridad y eficacia de la ultrafiltración (UF) con el sistema Aquadex FlexFlow (Gambro) frente a un algoritmo de tratamiento farmacológico escalonado, para mejorar la función renal y el acúmulo de líquido en pacientes hospitalizados con ICA descompensada y síndrome cardiorenal. El ensayo fue diseñado y ejecutado por el National Heart, Lung and Blood Institute y el Heart Failure Clinical Research Team, vinculado a la NIH.
Se incluyeron 188 pacientes con ICA, empeoramiento de la función renal y congestión persistente, durante un periodo de 3 1⁄2 años en 22 centros. El objetivo primario fue una combinación de dos variables: cambio en peso y cambio en la creatinina sérica.
El estudio concluyó que el tratamiento farmacológico fue superior a la UF en la preservación de la función renal a las 96 h, con una pérdida de peso similar y una menor tasa de efectos adversos a los 60 días (57 vs. 72%, p=0,03). La UF se efectuó con una velocidad de extracción de 200 ml/h durante una media de 40 h.
El análisis en detalle del CARRESS pone en relieve que basalmente, los pacientes asignados al grupo UF eran algo mayores (69 vs. 65 años), tenían menor fracción de eyección de ventrículo izquierdo (30 vs. 35%), mayor tasa de cardiopatía isquémica (70 vs. 51%) y niveles de NT-proBNP más elevados (5.013 vs. 4.007), que quizás pudieron influir en los resultados. No hubo mayor tasa de empeoramiento o entrecruzamiento, pero sí una reducción significativa del Na sérico y de la hemoglobina en el grupo tratado con UF.
Los autores invocaron que quizás los pacientes reclutados en el estudio eran más graves que en los estudios previos y que la UF fue más prolongada, lo que pudo contribuir a una depleción excesiva del volumen intravascular, afectando la función renal.
Lo cierto es que a pesar de estos estudios, aún no está especificada la población diana de esta terapia, ni la definición de la resistencia a los diuréticos, ni la mejor tasa de ultrafiltrado o el tiempo de aplicación. En estos momentos está en marcha un estudio de muestra más amplia, el AVOID trial, que pretende reclutar 810 pacientes con ICA y signos de sobrecarga hídrica en 40 centros de EEUU, para evaluar si la UF reduce las descompensaciones posteriores y está prevista su finalización en 2014.
RELAX-HF
El estudio RELAX-HF6 ensayó la efectividad y seguridad de la serelaxina, la forma recombinada de la relaxina-2, un péptido hormonal segregado por las mujeres durante el embarazo. Este fármaco tiene una acción selectiva sobre los receptores de la endotelina-1, especialmente en los vasos que presentan vasoconstricción, produciendo vasodilatación, aumento del gasto cardiaco y del flujo renal. El estudio previo de fase 2, el Pre-RELAX7, demostró que la dosis de (30 μgr/ kg/día) era la que tenía mejor respuesta, con una mejoría significativa de los síntomas y una tendencia a reducir la mortalidad en el seguimiento cuando se agrupaban las distintas dosis de serelaxina frente a placebo. Fruto de las expectativas del producto, se diseñó el estudio RELAX-HF, inicialmente promovido por el Laboratorio Corthera y finalizado por Novartis. Los resultados fueron presentados por el investigador principal Dr. John Teerlink.
Figura 2: Resultados del estudio RELAX-HF.
Se trata de un ensayo de fase 3, internacional, aleatorio, controlado y doble ciego, en pacientes ingresados por ICA con una presión arterial>125 mmHg y NT-proBNP elevado, que fueron asignados en las primeras 16 h del ingreso a la perfusión de Serelaxina (dosis de 30 μgr/kg/día) durante 48 h o a placebo. El objetivo primario fue demostrar mejoría de la disnea en una escala visual analógica (VAS) al día 5 y en una escala cualitativa (Likert) a las 24 h.
El estudio reclutó 1.161 pacientes en 11 países y demostró una reducción significativa de la disnea en el día 5, sin diferencias significativas a las 24 h, ni en los objetivos secundarios de días vivos fuera del hospital, o muerte cardiovascular o reingreso a los 60 días. El ensayo, sin embargo, reveló que los pacientes tratados con serelaxina tenían mejores índices de descongestión (menores niveles de NT-proBNP) y menor tasa de empeoramiento de la ICA durante el ingreso, así como menor daño tisular a nivel de órganos. Esto se evidenció por niveles significativamente más bajos de biomarcadores, tanto a nivel cardiaco (troponina T), como renal (creatinina y cistatina-C) y hepático (ASAT y ALAT)8. El estudio encontró una reducción de la mortalidad cardiovascular y total a los 180 días, un objetivo de seguridad previamente marcado, que se justificó por la mejoría clínica y la mejor preservación de órganos inducida por el fármaco.
Figura 3: Curvas de mortalidad a los 180 días del estudio RELAX-HF.
El perfil de los pacientes reclutados no era de alto riesgo (se excluyeron los síndromes coronarios agudos y los pacientes con TA <125 mmHg) pero engloba un contingente importante de los pacientes con ICA. Los resultados no son del todo consistentes respecto a los objetivos primarios y secundarios planteados (solo cumplió en uno de ellos), pero el fármaco demostró ser efectivo en reducir la disnea con un perfil de seguridad excelente gracias a la protección de órganos y la reducción de la muerte a medio plazo. El impacto en la mortalidad es relevante dado el menor número de eventos en los pacientes de bajo riesgo y está en línea con el estudio previo de fase 2. Este hecho no había sido observado con otros fármacos y abre las expectativas de estar ante un producto de potencial elevado, lo cual obliga a plantear un nuevo estudio que corrobore los resultados actuales.
Referencia
- Ronco C, Haapio M, House A, Anavekar N, Bellomo R. Cardiorenal Syndrome. J Am Coll Car- diol 2008;52:1527-1539.
- Bart BA, Boyle A, Bank AJ, et al. Ultrafiltration versus usual care for hospitalized patients with heart failure: The Relief for Acutely Fluid- Overloaded Patients With Decom- pensated Congestive Heart Failure (RAPID-CHF) trial. J Am Coll Car- diol 2005; 46:2043-2046.
- Giglioli C, Landi D, Cecchi E, et al. Effects of ULTRAfiltration vs. DIureticS on clinical biohumoral and haemodynamic variables in patients with deCOmpensated heart failure: the ULTRADISCO study. Eur J Heart Fail 2011;13:337-346.
- Costanzo MR, Guglin ME, Saltz- berg MT, et al. for the UNLOAD Trial Investigators. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49:675-683.
- Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL, et al. for the Heart Failure Clinical Research Network. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012;367:2296-2304.
- Teerlink J, Cotter G, Davison BA, et al for the RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Investigators. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012; 381:29-39.
- Teerlink JR, Metra M, Felker GM, et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009; 373: 1429-1439.
- Metra, M, Cotter G, Davison BA, et al. for the RELAX-AHF Inves- tigators. Effect of Serelaxin on Cardiac, Renal, and Hepatic Bio- markers in the Relaxin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) De- velopment Program. J Am Coll Cardiol 2013;61:196-206.